丹麦哥本哈根大学妇产科教授Øjvind Lidegaard博士及其同事10月25日在线发表在《英国医学杂志》的一项研究显示，含有新型孕激素去氧孕烯、屈螺酮和孕二烯酮的口服避孕药(OC)的相关静脉血栓栓塞(VTE)风险是含左炔诺孕酮OC的2倍(doi: 10.1136/bmj.d6423)。

       该研究团队2009年的研究曾表明，含有上述3种孕激素的新型OC的VTE风险显著高于含有左炔诺孕酮的OC(doi: 10.1136/bmj.b2890)。但鉴于随访时间较短，左炔诺孕酮OC服用者最初几个月内未见风险下降，因而可能存在左删失偏倚，从而产生左炔诺孕酮VTE风险小于屈螺酮的假象。为此，研究者在本次研究中对试验设计进行优化。虽然本次研究仍利用15~49岁无VTE病史且未怀孕的丹麦全国女性登记数据，但为消除左删失偏倚，研究起始时间设为2001年(含屈螺酮OC在丹麦上市年份)，随访时间为2001~2009年，较前次研究延长4年，并收集1995年以来的OC暴露史，从而获得有关OC使用和VTE事件的更详细信息。此外，OC使用时间的定义更为精确，对确诊和未确诊VTE事件进行分层分析以及VTE倾向者排除标准更为严格。

       研究者共完成800万例·年的观察， 4,246例首次发生VTE事件。校正年龄、年份、教育程度和OC服用时间等因素后，与未服用OC者相比，服用含有30~40 mg炔雌醇和左炔诺孕酮复方OC的女性确诊VTE的相对风险为2.9(95%CI，2.2~3.8)，而服用含有去氧孕烯、孕二烯酮和屈螺酮OC者分别为6.6(95%CI，5.6~7.8)，6.2(95%CI，5.6~7.0)和6.4(95% CI，5.4~7.5)。以含左炔诺孕酮OC服用者为参照，校正服用时间后，含有去氧孕烯、孕二烯酮和屈螺酮OC服用者确诊VTE的风险比分别为2.2(95%CI，1.7~3.0)、 2.1(95%CI，1.6~2.8) 和2.1(95%CI，1.6~2.8)。此外，降低雌激素剂量(20 mg 替代30 mg)，含有屈螺酮避孕药的相关风险未见降低，但含有去氧孕烯和孕二烯酮的复方OC的相对风险分别降低23%和17%。为减少1例/年VTE事件，需要约2,000例服用含有去氧孕烯、孕二烯酮或屈螺酮OC女性改服含有左炔诺孕酮的OC。

       研究者承认该研究仍存在一些局限性，例如不能控制家庭倾向和体重指数。但其他研究并没有表明上述因素具有较强的混淆效应。

       在随刊述评中，苏格兰阿伯丁大学Grampian初级保健健康委员会主席Philip Hannaford博士指出，最新研究解决了早期研究存在的许多疑点，证实含有去氧孕烯、屈螺酮或孕二烯酮的复方OC的VTE风险高于含有左炔诺孕酮的OC。他建议，应尽可能选择含有左炔诺孕酮的复方OC以减少风险。但同时也不应夸大风险，OC安全性极佳，并可带来与癌症和死亡率相关的重要长期收益(doi: 10.1136/bmj.d6423)。”

       该研究是欧洲药品管理局(EMA)委托项目。拜耳先灵制药没有向Lidegaard博士支付报酬，但向其所在研究所支付了该分析的全部费用。Lidegaard博士披露接受拜耳制药丹麦分公司和诺和诺德公司的演讲酬金，并正在担任美国一起法律案件原告的专家证人。另一作者Finn Egil Skjeldestad博士承认接受了EMA指导委员会的报酬。Hannaford博士没有参与该项研究。